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Síndrome paraneoplásica neurológica: quando o sistema imune entra em alerta para o câncer

11/02/2021 - Por Leticia D'Argenio Garcia, biomédica doutora em ciências da saúde e especialista em pesquisa e treinamento da EUROIMMUN Brasil

 

Testes laboratoriais para a pesquisa de anticorpos marcadores antecipam a detecção da doença e colaboram para um tratamento mais eficiente 


 

A síndrome paraneoplásica neurológica é uma doença rara e pouco conhecida, mas que tem uma característica marcante: os sintomas no cérebro ou em outras partes do sistema nervoso central e periférico podem ser efeito remoto de um câncer. Na maioria das vezes, esses sinais aparecem antes mesmo de o tumor se desenvolver. Mas eles não são resultado do câncer subjacente nem de suas metástases, e sim uma resposta imunológica do organismo à presença de uma neoplasia. Isso ocorre porque alguns anticorpos que combatem o tumor podem reagir contra as moléculas dos neurônios. Eles são chamados de autoanticorpos neuronais. 

A medicina diagnóstica já conta com testes laboratoriais capazes de visualizar e diferenciar esse tipo de anticorpos com precisão. Além de caracterizar o diagnóstico da síndrome - que por si só é uma doença séria, de progressão rápida, prognóstico ruim e debilitante, com possibilidade de danos irreversíveis - esses exames, portanto, ainda fornecem um possível alerta antecipado sobre o aparecimento de um câncer. Afinal, em mais de 95% dos casos em que um autoanticorpo é identificado, a pessoa desenvolverá um tumor em algum momento da vida, mesmo que leve anos. 

Para um bom diagnóstico e, consequentemente, um bom tratamento da síndrome, entender a patogênese é fundamental. Hoje a ciência já sabe que a doença é uma resposta anormal e acelerada do sistema imunológico. Em um indivíduo saudável, as células do sistema nervoso central expressam marcadores e proteínas próprias sem que nada de especial aconteça. Mas, quando o câncer especificamente se instala, é o tumor que passará a expressar essas mesmas moléculas. Ao encontrar essas moléculas expressas fora do seu contexto habitual, o sistema imune pode ser ativado e começar a produzir autoanticorpos e células T autorreativas contra essas proteínas tumorais. 



O problema é que esses anticorpos não vão atacar apenas as células cancerígenas, mas também as proteínas do sistema nervoso, que são iguais. Junte a isso uma ativação maciça das células do sistema imune, especialmente os linfócitos T CD8, e o efeito é a interferência no funcionamento ou mesmo morte das células neuronais, de onde podem advir danos irreversíveis da doença.

Saber de tudo isso não evita que a síndrome apareça, mas ajuda no diagnóstico e planejamento terapêutico. Por exemplo, se há anticorpos contra moléculas da superfície dos neurônios, tratamentos que os removam tendem a melhorar o quadro clínico neurológico. E, no caso de um tumor associado, o seu tratamento adequado pode conduzir à reversão parcial ou total do quadro neurológico. 


Acompanhe o bate-papo com a Letícia D'Argenio Garcia  em vídeo. 


Mas há um fator complicador. Os sintomas variam de acordo com a área afetada no cérebro ou no sistema nervoso central e periférico. Daí vem a dificuldade de se chegar ao diagnóstico rapidamente. Perda de memória de curto prazo, transtornos psiquiátricos, convulsões e ataxias (movimentos descoordenados e erráticos) estão entre os mais relatados, mas pode acontecer de a pessoa apresentar um quadro muito diferente disso, com náusea, vômito, tontura, perda de equilíbrio, sonolência, dor ou perda de reflexos. 

Um paciente já em tratamento de câncer pode receber o diagnóstico da síndrome paraneoplásica neurológica, mas o mais comum é acontecer o contrário: em 70% dos casos em que há uma neoplasia subjacente, o câncer aparece depois da constatação da síndrome. Os tumores primários mais comuns são câncer de pulmão de pequenas células, câncer de mama e de ovário (ginecológicos) e linfoma. 

Embora seja uma doença rara, a incidência varia de acordo com o estudo analisado e a região mapeada. Por exemplo, há estudos, como esse, que indicam que a síndrome paraneoplásica neurológica atinge apenas 0,01% dos pacientes oncológicos, enquanto outros relatos apontam para um caso a cada 334 diagnósticos de câncer. Em países como a Índia, fala-se em até 8% do total de pacientes. Tamanha discrepância pode dever-se ao fato de ser uma síndrome relativamente nova e ainda não completamente compreendida, mas não podemos descartar que haja participação de fatores genéticos e ambientais. 

Foi apenas na década de 1940 que a síndrome paraneoplásica recebeu esse nome, mesmo existindo relatos anteriores da doença. O diagnóstico permanece pouco difundido tanto entre médicos e equipe auxiliar quanto entre os pacientes. Muitos dos testes para a doença são feitos “in house” ou com o envio da amostra para centros de referência, pois são poucos os profissionais que sabem realizar esse tipo de exame. 

Mas esse é um cenário que vem mudando, principalmente porque a medicina diagnóstica tem papel fundamental no esclarecimento dos casos. E faz isso por meio de testes laboratoriais comerciais que conseguem diferenciar os autoanticorpos na amostra. Esses anticorpos se dividem em dois grupos: o primeiro deles é bem caracterizado, ou seja, fortemente associado a algum tipo de tumor e classicamente encontrado em pacientes com a síndrome paraneoplásica. Já o outro grupo é denominado fracamente associado por não ter uma indicação clínica clássica. Alguns grupos na Europa, inclusive, passaram a separar o diagnóstico entre a síndrome clássica e a não-definitiva ou suspeita, de acordo com o anticorpo encontrado nos testes. 



Determinar a localização dos antígenos reconhecidos pelos autoanticorpos também é importante porque autoanticorpos contra antígenos intracelulares são mais associados à presença de neoplasia, o que ocorre com menor frequência no caso de anticorpos contra antígenos da superfície dos neurônios, como nos explica Luís Eduardo Coelho Andrade, assessor médico em imunologia e reumatologia do Fleury Medicina e Saúde.


Acompanhe o bate-papo com o Luis Eduardo Coelho Andrade em vídeo - parte 1


Tanto detalhamento no diagnóstico requer exames cada vez mais específicos. Hoje, lâminas são preparadas com tecido e células padronizadas para a identificação desses anticorpos, o que facilita a visualização e diferenciação por um sinal de luz que, depois, poderá ser observado em microscópio para descobrir o tipo de autoanticorpo que o paciente tem e, consequentemente, qual tumor é mais associado à sua presença. Andrade lembra que quem tiver experiência com imunofluorescência e interpretação de padrões terá maior facilidade em compreender os resultados, já que ainda estamos todos aprendendo com esses novos testes. Uma dica dada pelo médico é ter soros protótipos, testando com amostras conhecidas, para confirmar a performance dos kits.

“Essa é uma área da medicina diagnóstica que tem crescido muito nos últimos 15 anos. Foi em 2004 que apareceu a primeira publicação sobre um anticorpo, a aquaporina 4 (AQP4), que possibilitaria um grande avanço no reconhecimento e classificação das doenças do espectro da neuromielite óptica. Antes disso, a ciência ainda se questionava se a neuromielite óptica existia ou se era apenas uma variante da esclerose múltipla. A partir da descoberta do marcador, observamos que as duas doenças eram entidades completamente diferentes do ponto de vista histológico, anatomopatológico, fisiopatológico e terapêutico, o que possibilitou que até o quadro clínico fosse melhor dimensionado", conta Andrade, mencionando a importância desse conhecimento que ainda está sendo construído para ser mais uma ferramenta do neurologista na construção do diagnóstico precoce e correto. 


Acompanhe o bate-papo com o Luis Eduardo Coelho Andrade em vídeo - parte 2


Portanto, se antes o diagnóstico da síndrome paraneoplásica neurológica era mais complexo, agora a medicina sabe mais sobre a doença. E ainda pode usar os testes laboratoriais padronizados para caracterizar cada vez melhor os anticorpos, garantindo assim o melhor tratamento e acolhimento para quem enfrenta a síndrome e o câncer associado a ela.

*Depoimento de Letícia D'Argenio Garcia e entrevista de Luís Eduardo Coelho Andrade concedidos à jornalista Renata Armas, da agência essense.

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Epidemiology of paraneoplastic neurological syndromes: a population-based study

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